Raccoon City telah dihancurkan atas perintah dari pemerintah AS , setelah Umbrella Corporation mengatur percobaan yang menyebabkan insiden besar. Setelah bertugas di sebuah organisasi anti-Payung bawah tanah, Leon S. Kennedy direkrut oleh US Secret Service setelah mereka mengetahui keterlibatannya dalam Raccoon City. Leon dikirim pada misi untuk menyelamatkan Ashley Graham , putri Presiden, yang telah diculik oleh kultus misterius. Ia melakukan perjalanan ke sebuah desa pedesaan di Eropa, di mana ia bertemu sekelompok penduduk desa kekerasan yang berjanji hidup mereka untuk Los Illuminados ("The Ones Tercerahkan" dalam bahasa Spanyol), kultus yang menculik Ashley.
Sementara di desa, Leon ditangkap oleh utamanya, Bitores Mendez, dan disuntik dengan pikiran-pengendalian parasit yang dikenal sebagaiLas Plagas . Dia menemukan dirinya disekap dan diikat kembali ke belakang dengan Luis Sera , mantan Los Illuminados peneliti. Pekerjaan dua bersama-sama melarikan diri, tapi lalu cepat-cepat berpisah. Leon menemukan bahwa Ashley sedang diadakan di kapel, dan menyelamatkan dirinya. Mereka berdua melarikan diri dari kapel setelah Osmund Saddler , pemimpin Illuminados , mengungkapkan rencananya untuk menggunakan Plagas mereka disuntikkan ke Ashley untuk menyebabkan bencana di Amerika Serikat sekali dia sudah kembali. Leon dan Ashley mencoba berlindung di dalam benteng dari Ramon Salazar, hamba Saddler, tapi diserang oleh lebihIlluminados . Keduanya dipisahkan oleh perangkap Salazar. Sementara itu pencarian Sera untuk pil untuk memperlambat itu Leon dan Ashley infeksi, dan kemudian membawa sampel Plaga. Dia membawa dua item ke Leon tetapi dibunuh oleh Saddler, yang mengambil sampel, sedangkan pil untuk menekan infeksi tetap di tangan Leon. Sementara di benteng, Leon sebentar bertemu Ada Wong , seorang wanita dari masa lalunya yang mendukungnya di seluruh misinya. Dia kemudian pertempuran menerobos benteng sampai membunuh Salazar. Leon mengetahui bahwa Ashley telah dibawa ke sebuah fasilitas penelitian pulau terdekat, dan pergi untuk menemukannya.
Leon kemudian mengetahui bahwa salah satu rekan mantan dari tahun-tahun pelatihan, Jack Krauser , masih hidup dan bertanggung jawab atas penculikan Ashley. Kedua Ada dan Krauser benar-benar bekerja sama untuk pihak ketiga yang terkait dengan Payung, dan Krauser yang bermaksud untuk membunuh Saddler saat mendapat kesempatan. Saddler tahu ini, dan ia memerintahkan Krauser membunuh Leon, mengetahui bahwa tidak peduli yang satu mati, ia akan mendapatkan keuntungan. Setelah kekalahan Krauser, Leon menyelamatkan Ashley, dan mereka menghapus yang Plagas dari tubuh mereka menggunakan khusus radiotherapeutic perangkat. Leon menghadapkan Saddler setelah melihat Ada sebagai sandera-nya. Dengan bantuan itu Ada, Leon membunuh Saddler, dan Ada mengambil sampel. Dia kemudian lolos dari kompleks dalam helikopter, meninggalkan Leon dan Ashley untuk melarikan diri melalui jet ski-nya meledak sebagai pulau.
